Al no ser ya posible la ruta terrestre, los cruzados debían tomar la ruta marítima, por lo que se concentraron en Venecia. El dux Enrico Dandolo se coaligó con el jefe de la expedición Bonifacio de Montferrato y con un usurpador bizantino, Alejo IV Ángelo para cambiar el destino de la cruzada y dirigirla contra Constantinopla, al estar los tres interesados en la deposición del basileus del momento, Alejo III Ángelo.

Inicialmente, los cruzados fueron empleados para luchar contra los húngaros en Zara, por lo que fueron excomulgados por el Papa. Desde allí se dirigieron hacia Bizancio, donde consiguieron instalar a Alejo IV como basileus en 1203. Sin embargo, el nuevo basileus no pudo cumplir las promesas hechas a los cruzados, lo que originó toda clase de disturbios. Fue depuesto por los propios bizantinos, que coronaron a Alejo V Ducas. Esto provocó la intervención definitiva de los cruzados, que conquistaron la ciudad el 12 de abril de 1204. El saqueo de la ciudad fue terrible. Miles de cristianos (incluyendo mujeres y niños) fueron asesinados por los cruzados. Desvalijaron y destruyeron mansiones, palacios, iglesias y la propia basílica de Santa Sofía. Europa occidental recibió un aluvión de obras de arte y reliquias sin precedentes, producto de este saqueo.

Con ello llegaba a su fin el Imperio Bizantino, que se desmembró en una serie de Estados, algunos latinos y otros griegos. De éstos, el llamado Imperio de Nicea conseguiría restaurar una sombra del Imperio Bizantino en 1261.

Los cruzados, no pudiendo reunir la cantidad convenida, pagaron los serviciosde las naves venecianas con la conquista de la ciudad de Zara, que poco antes se había liberado del dominio de la Serenísima y se había entregado al rey de Hungría. Desde Zara la expedición puso rumbo a Constantinopla, dividida por las luchas entre Alejo III e Isaac II. Los cruzados tomaron la ciudad y repusieron en el trono a Isaac II, al que quedó asociado su hijo Alejo IV; éstos, según lo acordado previamente, concedieron a los venecianos extraordinarios privilegios comerciales y decretaron la unión de las iglesias bajo la autoridad del romano pontífice. Tales medidas provocaron un levantamiento popular que depuso a Isaac II y a Alejo IV y que elevó al poder a Alejo V Ducas; éste anuló todas las disposiciones dadas por sus antecesores, a lo que replicaron los cruzados sitiando nuevamente Constantinopla. Dueños de la ciudad, resolvieron no abandonarla, y eligieron emperador a Balduino de Flandes, mientras que los restantes caballeros expedicionarios y Venecia se repartían las provincias del imperio.